胰腺癌是最难诊断和治疗的癌症之一。KRAS基因突变在大约90%的胰腺导管腺癌中被发现，后者是胰腺癌最常见的组织学类型，其中约1%-2%的患者携带KRAS p.G12C突变索托拉西布是一种选择性且不可逆的靶向抑制KRASG12C的小分子，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，通过将其锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性，将KRASG12C困在非活性状态，抑制KRAS致癌信号。

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索托拉西布（Sotorasib）是一类能够竞争性结合KRAS G12C，占据其与GDP的结合位点，从而抑制下游癌基因相关通路的小分子抑制剂。近日，来自德克萨斯大学的David S Hong教授团队于The New England Journal of Medicine杂志发表文章Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer，公布了索托拉西布在胰腺癌的一、二期临床研究结果，评估了索托拉西布针对KRAS p.G12C突变型胰腺癌治疗的安全性及有效性。

研究对象涵盖了38位携带KRAS p.G12C突变的胰腺癌患者，这些患者均发生不同程度的肿瘤转移，并接受过化学治疗。研究第一阶段的主要目标是评估索托拉西布单药治疗的安全性和副作用，并确定第二阶段的推荐剂量。经过一期研究的评估过后，患者在二期接受每日960 mg的索托拉西布口服治疗。二期研究的主要终点是确认疾病的客观缓解率（包括完全缓解或部分缓解）。

安全性方面，研究人员认为与治疗相关的不良事件有16例（42%），其中包含6例（16%）严重程度达到3级（腹泻、疲劳及其他严重不良反应）的不良反应事件和14例（37%）致命事件（与治疗本身无关）。在治疗有效性方面，经盲态独立中心评估（BICRs），经两期实验后，38例病例中有8例（95%置信区间，10-37）得到部分缓解，然而没有任何病例出现完全缓解，30例患者（79%）病灶肿瘤缩小。总体来说，38位患者的中位无进展生存期为4.0个月（95%置信区间,2.8-5.6），中位总生存期为6.9个月（95%置信区间,5.0-9.1）。

综上所述，在这项Ⅰ-Ⅱ期临床试验中，索托拉西布单药疗法在接受过其他治疗的KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌患者中显示出良好的抗癌活性，再次打破了“KRAS突变蛋白不可成药”的壁垒，为靶向KRAS的晚期胰腺癌治疗的提供了可行策略和临床证据。